כימותרפיה מצליחה ב-30% מהחולים - השאר פשוט מתים

פרופ' אברהם הוכברג



גיל: 69



מצב משפחתי: נשוי בשנית + 6



מגורים: ירושלים



עוד משהו: בנה עשרות דגמי אוניות מפרש מגפרורים, ולדבריו קרא את כל כתבי שייקספיר



בעולם מושלם פרופ' אברהם הוכברג היה מחוזר כעת על ידי כמה וכמה חברות רב-לאומיות. חברת ביוקנסל שהקים, פיתחה טכנולוגיה להשמדת תאים סרטנייים ב-33 סוגים של המחלה, ובניסויים בבני אדם שערכה היא הציגה תוצאות טובות.



אלא שהעולם אינו מושלם, פרופ' הוכברג בוודאי לא מושלם ואולי משום כך נסחרת רק בשווי של 38 מיליון שקל - שווי נמוך לחברה שנמצאת בשלב מתקדם של פיתוח תרופה למחלת הסרטן. אפילו הוכברג עצמו מגדיר את מצבה של החברה "קריטי".



ביוקנסל הוקמה ב-2004 על בסיס מחקריו של הוכברג, פרופ' מהאוניברסיטה העברית בירושלים. הוכברג בודד גן שמופיע ברמות גבוהות בשני סוגי תאים - תאי גזע עובריים וגידולים סרטניים, עובדה שממנה הסיק כי הגן 19-H מעורב בהתפתחות הסרטן. מאוחר יותר גילו מחקרים כי הגן 19-H מתבטא ב-33 סוגי סרטן, כנראה משום שהוא מאפשר לתאים הסרטניים לשרוד בתנאים של היעדר חמצן ונוזל דם. על בסיס ממצאים אלה פיתחה ביוקנסל תרופה הפועלת להשמדת התאים הסרטניים באמצעות מנגנון הפעלה של רעלן הדיפטריה, ללא פגיעה בתאים הנורמלים.



"מדמים את התרופה שלנו לתרופות המותאמות אישית לחולה ומבצעות השמדה ממוקדת של תאי הסרטן, כמו הרספטין למחלת סרטן השד, אבל אנחנו לא נותנים את התרופה לגוף - אלא מכניסים לגוף את המפעל שמייצר את התרופה", אומר הוכברג.



החיים בצד חסדי ה-FDA



המניפולציה ברעלן הדיפטריה לחיסול של גידול סרטני היא טכנולוגיה חדשנית שמסעירה את הדמיון. ואולם, היא לא עשתה להוכברג ולביוקנסל חיים קלים ב-FDA, רשות המזון והתרופות האמריקאית, הסמכות העליונה בעולם התרופות והגוף שחורץ לשבט או לחסד את גורלן של חברות סטארט-אפ, והשקעות של מאות מיליוני דולרים בפיתוח תרופות חדשות.



"כימותרפיה, הטיפול הקונוונציונלי בסרטן, מצליחה ב-30% מהחולים, והשאר מתים. זה בסדר מבחינת ה-FDA, אבל כשאתה מדבר אתם על שימוש ברעלנים, מכניסים אותך לקטגוריה של ריפוי גני (Gene Therapy) אף שאין שום דמיון. אני לא מחליף, לא מתקן ולא משנה גנים", אומר הוכברג.







דרכה הארוכה של ה-819-BC, תרופת הדגל של ביוקנסל, לאישור ה-FDA החלה לפני 16 שנים במעבדתו של הוכברג באוניברסיטה העברית. שם הוא פיתח את הטכנולוגיה של טיפול ממוקד במחלות סרטניות, וב-1998 רשם פטנט על שמה של חברת יישום, חברת מסחור הקניין הרוחני של האוניברסיטה העברית.



ב-1999 נתנה יישום לחברת התרופות קריקס רישיון בלעדי לפתח את הטכנולוגיה. האחראי על הפיתוח בקריקס היה מוריס לסטר, כיום מנכ"ל החממה הביוטכנולוגית ביוליין. ואולם, ב-2004, כאשר קריקס העולמית החליטה להתמקד בתרופות בשלב פיתוח מתקדם ולסגור את המעבדה בירושלים, חזרו זכויות הפיתוח ליישום והוכברג נותר ללא מקורות להמשך פעילות הפיתוח.



אבי ברק, אז מנכ"ל יישום וכיום מנכ"ל ביוקנסל, החליט באותה עת, על דעת עצמו, להזרים למעבדה של הוכברג את האמצעים למימון הפעילות השוטפת, והקים את חברת ביוקנסל שבבעלותם השווה של יישום והוכברג. ברק נאלץ לעזוב את יישום בראשית 2006 בעקבות הידרדרות יחסיו עם יו"ר החברה, גיורא ירון, ועבר לשמש מנכ"ל ביוקנסל, מה שיצר מסע לחצים על הוכברג לשחרר את ברק מביוקנסל.



הנפקתה של ביוקנסל באוגוסט 2006, שבמסגרתה גייסה 22 מיליון שקל, לא רק שפתרה לכמעט שנתיים את בעיית מקורות המימון לפיתוח, אלא גם יצרה את המנגנון לפרידה מיישום, ששמה קץ למערכת יחסים עכורה שהעיקה על ביוקנסל. החברה ייעדה את הכסף שגייסה מהציבור להמשך פיתוח של תרופה לטיפול בחולים עם סרטן שטחי של שלפוחית השתן, החלטה שבמבט ראשון, ואחדים סבורים שגם בשני ושלישי, נראית כמעט תמוהה.



רוצחים אכזריים מביאים יותר כסף



הוכברג נחשב לאדם שנוי במחלוקת באקדמיה ומחוצה לה. דעותיו הלא אורדתוכסיוות וסגנונו הבוטה לא חיבבו אותו על הקהילה המדעית. עם זאת, הטכנולוגיה הייחודית שפיתח לטיפול במחלות סרטניות זוכה להערכה.



אלא שמעטים מבינים מדוע ביוקנסל בחרה, כמטרה ראשונה לכלי החיסול המשוכלל שפיתחה, זן אפרורי לכאורה של הסרטן שבו תאי הסרטן מתפתחים בשכבת התאים שמצפה את שלפוחית השתן. פחות מחצי מיליון אמריקאים מאובחנים כחולים בסוג זה של המחלה, ועל כן הפוטנציאל הכלכלי של פיתוח תרופה מוגבל יחסית.



מחלת הסרטן נתפשת בציבור כמחלה איומה ובצדק, אבל אינה מחלה אחת אלא קבוצת מחלות. סרטן שלפוחית השתן "רק" גורם לכאב ולסבל נוראי, בעוד שסוגים אחרים של המחלה הם רוצחים מהירים ואכזריים, ועל כן סכומי הכסף שניתן לגבות על תרופות חדשניות הם כמעט דמיוניים.



"חולה סרטן שלפוחית השתן לא מת. הוא רץ עם שקית. זה לא הירואי. לעומת זאת, אם תאריך את חייו של חולה סרטן הלבלב בחודש - יש לך בלוקבסטר", מבטא הוכברג את המצב השיווקי הקשה שאליו קלע את ביוקנסל, כאשר בחר להתמקד דווקא בסרטן שלפוחית השתן.



ואולם, הוכברג ממהר להסביר מדוע בחר בדרך זו: "יש שלושה מוסדות שקשה לשנותם: צבא, כנסייה ורפואה. כשבאתי לוועדת הלסינקי, שבוחנת בקשות לעריכת ניסויים רפואייים בבני אדם, עם הפלסמיד, החומר הביולוגי שנושא את הוראות ההפעלה לייצור הרעלן דיפטריה, הם חשבו שהפלסמיד יהפוך לצפרדע ויקפוץ ללבו של החולה שיקבל אותו. היינו צריכים ללכת לאינדיקציה פשוטה וטובה שתשמש מקפצה לפיתוח תרופות לסוגים קטלניים של סרטן כמו לבלב, שחלות וכבד.



"הבעיה המרכזית שלנו היא שהתרופה שפיתחנו אינה ניתנת באמצעות זרם הדם, למשל באמצעות טבליה, אומר ברק. "לעומת זאת, היה קל יחסית להסביר לאורולוגים את דרך הטיפול, משום שהטיפול הנוכחי, חיסון BCG, גם ניתן באמצעות הזרקה מקומית לשלפוחית השתן".







התוצאות עד כה טובות. 56% מהחולים שהשתתפו בניסוי השני של ביוקנסל סיימו אותו ללא גידולים חדשים, וב-44% מהמשתתפים הגידול נעלם או הצטמק ב-50% לפחות. ההצלחה בניסוי מעוררת את השאלה אם לא היה כדאי לביוקנסל לחבור לענקית תרופות שתיקח על עצמה את המשך הפיתוח של התרופה ותשלם לחברה סכום חד-פעמי נאה ותמלוגים ממכירות התרופה, אם אכן הפיתוח יעלה יפה והתרופה תאושר לשיווק.



ברק מבהיר שהאינידיקציות המבטיחות לא גרמו עדיין לחברות הפארמה הגדולות להתנפל על ביוקנסל. "לפני כמה שבועות ביקרנו בחברת סנופי אוונטיס. הם לא מבינים שהסיבה לכך שאין תופעות לוואי נובעת מהאופן שבו התרופה נבנתה. הם אומרים לנו 'תבואו עוד שנתיים-שלוש, אחרי שתעברו עוד שלב של ניסויים', ולעצמם הם אומרים 'מה בוער לנו? אז במקום לשלם כמה עשרות מיליוני דולרים נשלם כמה מאות מיליוני דולרים". זה לא ממש משנה להם. כסף הוא לא הבעיה שלהם".



שמים עין על השחלות, הלבלב והכסף



בימים אלה ניגשת ביוקנסל לשלב ב' בניסוי השני בבני אדם בתרופה לטיפול בסרטן שלפוחית השתן. בעקבות הסיכום מלפני שבועיים על הנפקה פרטית של 5% ממניות החברה לכלל ביוטכנולוגיה, יגיעו יתרות המזומנים בקופת החברה ל-13 מיליון שקל.



"הכסף בקופה מספיק לשלב ב', ואחר כך, אם התוצאות יהיו טובות, אני מעריך שיהיו קונים לתרופה", אומר הוכברג. "אבל מבחינתנו זהו שלב קריטי לשתי המטרות שמעניינות אותנו - סרטן השחלות וסרטן הלבלב".



ביוקנסל רשמה בדצמבר 2007 הצלחה בטיפול ניסיוני בסרטן השחלות, והחלה בשיתוף פעולה עם מרכז מדעי מוביל בווירג'יניה בהכנות לניסוי בבני אדם בסרטן הלבלב ואף קיבלה התחייבות למימון של מיליון דולר מהקרן הדו-לאומית ישראל-ארה"ב למחקר ולפיתוח. ואולם, נוכח העלויות הכבדות ומצבה הנוכחי של החברה - ללא מיזוג, הכנסת שותף או מכירת הזכויות היא לא תוכל לעשות את מסלול הניסויים הארוך והיקר שעשוי להביא אותה לגביע הקדוש - תרופה שתנסה להרעיל את שני סוגי הסרטן הקטלניים, בשחלות ובלבלב.



"בכל הקשור לפיתוח התרופה לשתי האינדיקציות האלה אנחנו בשלב קריטי. אנחנו זקוקים ל-6 מיליון דולר. באמת שאפשר לעשות פריצת דרך גדולה וזה לא הרבה כסף", אומר הוכברג. עם זאת, נשאלת השאלה אם האישיות הבעייתית, העימותים עם חברת יישום, המזג הלא נוח והעובדה שהוא אישית עדיין מחזיק בשיעור גבוה יחסית של חברת סטארט-אפ (17%), לא עמדו בדרכה של עבודה מדעית טובה להגיע לחולים ולשפר את מצבם, אם לא להציל את חייהם?



"אני עוף מוזר", מעיד על עצמו הוכברג. 'אני רואה דברים בצורה שונה מאחרים. אין שום דבר נורמלי שעשיתי ואין שום דבר שעשיתי ולא הסתבך, אבל אני מוכן לדלל את אחזקותי בחברה עד הסוף ואעשה את כל מה שבכוחי כדי להביא את התרופה לחולים".



"בסופו של יום אנשים רוצים לעבוד עם מי שנוח להם. אברהם הוא לא אדם קל והוא משלם את המחיר הזה", אומר ברק. "ובהנאה", מוסיף הוכברג.



"מדע הוא אמנות"



במשך הקריירה הארוכה שלו במחקר ובניסויים בחיות ובבני אדם, לא הגביל עצמו פרופ' אברהם הוכברג לפעילות מדעית בלבד. הוא היה אחראי על פרויקט טורקיה בחברת התיירות נאות הכיכר, שהתמזגה לאחר מכן עם החברה הגיאוגרפית; כתב את הספר "מסעותי עם ילמז" על הרפתקאותיו בטורקיה בחברת נהגו המקומי; סיים תואר ראשון בארכיאולוגיה ובנה עשרות דגמי אוניות מפרשים מגפרורים.



הוכברג אינו סבור שחוסר המיקוד פגע בעבודתו המדעית. "אני חושב שמדע הוא אמנות, לא עבודה. אתה צריך שהמוח והנשמה יהיו חופשיים ופתוחים לדברים אחרים. המדע שלי לא נפגע מעיסוקי האחרים. כמה מהרעיונות הטובים ביותר שלי עלו במוחי כאשר הדבקתי גפרורים באוניות שבניתי. אותם עיסוקים נתנו לי את הכוח והסבלנות לעסוק במדע. מדע אף פעם לא היה רק עבודה בעבורי, אני עדיין אוהב אותו ולא נשחקתי. זו הסיבה שהמדע שלי מגיע לשיאו כאשר אני קרוב לגיל 70".



סיכול ממוקד בתא סרטני, איך זה עובד?



819-B, התרופה של ביוקנסל, היא חומר ביולוגי שנקרא פלסמיד הניתן לחולי סרטן רק לאחר שזוהה בהם ביטוי מוגבר של הגן 19-H. מחקרים קודמים העלו שגן זה ממלא תפקיד חשוב בתהליך היווצרות הגידול, משום שהוא מאפשר לתאים סרטניים לשרוד בתנאים של חוסר חמצן והיעדר נוזל דם, ובכך הוא מניח להם להתפתח וליצור גרורות בגוף.



פרופ' אברהם הוכברג אומר שבאחרונה אף פורסמו עבודות מחקר שלפיהן הגן 19-H מופיע בתאי גזע סרטניים שאחראים להתחדשות התמידית של תאי הגידול. כמו כן, פורסמו מחקרים שלפיהם יש ביטוי מוגבר של הגן 19-H בנוכחותו של גן אחר - 53-P - חלבון מדכא סרטן שמופיע בצורה פגועה ב-90% מהגידולים הסרטניים.



הפלסמיד אינו עובר במחזור הדם ומוחדר לתאים רק באזור הגידול הסרטני, ועל כן אינו גורם נזק לתאים בריאים. הפלסמיד מסוגל להפעיל את רעלן הדיפטריה, אחד הרעלניים הקטלניים המוכרים לאדם, שהוכח ככלי יעיל לחיסול ממוקד של גידולים סרטניים.



הרעלן מורכב משני רכיבים - יחידה B שמאפשרת את כניסת הרעלן לתא, ויחידה A שגורמת לעיכוב ביצירת החלבונים בתאים לאחר שהיא חודרת אליהם, ובכך גורמת למותם. היכולת לרתום את הרעלן הקטלני לטובת סיכול ממוקד של גידול סרטני מבוססת על שימוש בגן 19-H כאמצעי בקרה להפעלתו.



הפלסמיד כולל את מנגנון ההפעלה של הגן 19-H, שמתבטא בכמות משמעותית רק בתאים סרטניים, וכן את המידע הגנטי שמאפשר את יצירת החלבון הפעיל של הרכיב A של הרעלן. רק בנוכחותו של הגן 19-H תתבצע יצירת החלבון הפעיל של A. היות שבתא הסרטני יתבצע תהליך יצירת החלבון הפעיל של A בלבד, לא יוכל הרעלן לחדור לתאים שכנים בשל היעדרה של היחידה B שאחראית על החדירה לתאים. מנגנון זה מבטיח את בטיחות השימוש ברעלן, זאת בנוסף לעובדה שלפחות בעולם המערבי האוכלוסייה מחוסנת מפני דיפטריה.