מנכ"ל פרוטליקס דוד אביעזר: אנחנו לא חברה של תרופה אחת

>> ד"ר דוד אביעזר, מנכ"ל חברת פרוטליקס, מוטרד בשבועות האחרונים. ביום שישי, 25 בפברואר, החברה אמורה לקבל את תשובתו הסופית של מינהל התרופות והמזון האמריקאי (fda) בנוגע לבקשה לשווק את התרופה המקורית שפיתחה. העיתוי מעמיד בפני אביעזר, שומר מצוות, אתגר לא פשוט. ההודעה צפויה להתקבל לקראת כניסת השבת, ובנסיבות אלה מקובל לנהל שיחות ועידה עם אנליסטים ומשקיעים.



פרט לכך, אביעזר נראה רגוע ובוטח בסופה הטוב של הדרך שהתחילה ב-1993. "עם כל חובת הזהירות המתבקשת, לפי הנתונים שבידינו, התרופה תאושר", הוא אומר. השוק שותף להערכה זו.

פרוטליקס, שפיתחה טכנולוגיה לייצור חלבונים תרופתיים בתאי גזר שעברו הנדסה גנטית, נסחרת בשווי של 838 מיליון דולר. עד לראשית 2010 נחשבה פרוטליקס חברה שהמזל האיר לה פנים בצורה יוצאת דופן. כחברה קטנה מכרמיאל, אפשר היה לצפות שדרכה לשוק, שנשלט בלעדית על ידי חברת ג'נזיים הנסחרת לפי שווי של 18 מיליארד דולר, תהיה אטית ורצופת מהמורות. אלא שג'נזיים עצמה סללה את דרכה של פרוטליקס עם גול עצמי מרהיב.



ג'נזיים, שהחזיקה בכמעט 100% מהשוק לטיפול במחלת הגושה (מחלה שנובעת מחיסרון באנזים שמפרק שומנים וגורם להצטברותם בטחול, בכבד, בכליות ובמח העצם), הודיעה ביולי 2009 על השעיית הייצור של שתי התרופות המובילות שלה: סרזיים לגושה ופברזיים למחלת פאברי (מחלת אגירה שגורמת לפגיעה באספקת הדם לרקמות). ההשעיה נבעה מזיהום שהתגלה ביוני 2009 בביוריאקטור (מכל לגידול תרביות תאים) במפעלה באלסטון שבניו ג'רזי, כלומר ארבעה חודשים לפני שפרוטליקס הודיעה על הצלחה בניסוי השלישי והמכריע.



ה-fda תיסכל את פרוטליקס בפברואר 2010 כשעיכב את האישור לשיווק אפליסו (uplyso), התרופה שפיתחה, וביקש ממנה נתונים נוספים. ביולי 2010 גם חזר בו ה-fda מהתחייבותו לבדוק את התרופה בהליך מקוצר של שישה חודשים. עם זאת, לא השכילו המתחרות, ג'נזיים ושייר (shire), שהחלה לשווק תרופה משלה למחלה בפברואר 2010, למצות את ההזדמנות. ג'נזיים לא חזרה עד כה לייצור מלא של התרופות לגושה ולפאברי, ונאלצה לקצץ את האספקה מחוץ לארה"ב.



"רק בישראל ארע נס פח השמן ולא חסרה ולו מנת עירוי אחת", אומר אביעזר על הניסיון של המתחרה הגדולה לחסום את דרכה של פרוטליקס בשוק הבית שלה, שבו זוהו 12% מהחולים בעולם כולו, בשל השכיחות הגבוהה של גושה בקרב אשכנזים.



הזדמנות נדירה לשיווק



התקלה של הספק הכמעט בלעדי, ג'נזיים, שיבשה את האספקה לחולים, וכך נאלץ ה-fda להתיר לפרוטליקס להרחיב את הניסוי בשלב השלישי והמכריע ולספק את התרופה לחולים לפי תקנות מיוחדות. תקנות אלה נועדו לתרופות שפיתוחן הקליני לא הסתיים ולכן הן לא אושרו לשיווק, אך מיועדות למחלות קשות ומסכנות חיים שאין לחולים בהן טיפול מספק. אישורו של ה-fda סיפק לפרוטליקס הזדמנות נדירה להרחיב את מספר החולים המתנסים בתרופה, ובכך לשכנע את הקהילה הרפואית השמרנית להתנסות בתרופה שפותחה בטכנולוגיה חדשנית ופורצת דרך.



אף שלא אושרה לשיווק, התרופה נמכרת כיום בהסכם מסחרי עם ממשלת ברזיל בהיקף של 30 מיליון דולר ובהסכם דומה עם משרד הבריאות הצרפתי. בנוסף, היא נרשמת ללא תשלום בישראל ובארה"ב לכמה מאות חולים, כחלק מהניסוי המורחב, ולחולים שאינם מגיבים לתרופות הקיימות בשוק.



אביעזר אינו מעוניין להגיב להערכות בשוק, שלפיהן החברה מנהלת משא ומתן עם ממשלת ברזיל על הסכם ארוך טווח לאספקת אפליסו לחמש שנים תמורת 730 מיליון דולר. בשוק ההון מעריכים כי עלות הייצור הנמוכה של פרוטליקס תהיה יתרון בחדירה לשווקים בעלי רגישות למחיר, בניגוד לשוק האמריקאי והמערב אירופי.



אביעזר ממהר להבהיר: "דיברנו עם חברות ביטוח גדולות בארה"ב. גם שם רגישים למחיר. אנו מודעים לכך ונערכים בהתאם". ואולם הוא מציין שמעבר לשוקי הגושה המרכזיים - ארה"ב, ישראל, אירופה, ברזיל, אוסטרליה וקנדה - פרוטליקס מזהה פוטנציאל רב בשני שווקים בתוליים לגמרי, הודו וסין. בשתיהן לא היתה לג'נזיים פעילות משמעותית, ככל הנראה מכיוון שהעדיפה לגרוף רווחים בשווקים זמינים ונוחים יותר כמו ארה"ב ומערב אירופה.



שכיחות המחלה בעולם היא אחד ל-50 אלף איש, כך שבמדינות אלה אמורים להיות כ-26 אלף חולים בגושה. מספר המטופלים במדינות אלה, מעריך אביעזר, זניח כיום - כמה עשרות בלבד. "ההערכה שלנו היא שיחד עם פייזר נוכל להגיע למקומות האלה ולהציע טיפול. שווקים אחרים בעלי פוטנציאל הם דרום קוריאה ("חברות קוריאניות פנו אלינו לפני עסקת פייזר בהצעה לייצג אותנו") ויפן, שבה מטופלים 100 חולים בסך הכל. הבעיה היא שהטיפול ביפן יקר, 500 אלף דולר לשנה לחולה, משום שהיפנים החליטו כי המינון שיינתן לחולים יהיה כפול מהמינון בארה"ב ובמערב אירופה.



השיבושים המתמשכים באספקה הסדירה של ג'נזיים היו עלולים ליצור משבר אמון בקרב הלקוחות ולגרום לחלקם שלא לחזור לתרופה המוכרת לאחר סיום המשבר. ואולם אביעזר ממהר להבהיר כי אינו מבסס את התוכנית העסקית על בעיות התפעול של המתחרים.



"להערכתנו, הנאמנות לסרזיים, אם היתה, התאדתה. קודם לכן השוק נשלט על ידי תרופה אחת בלבד, והמשבר גרם לנורמליזציה של השוק, בדומה לשוקי נישה אחרים של תרופות, למשל שוק התרופות לטרשת נפוצה", אומר אביעזר. "כיום יש שלוש תרופות ושלוש חברות, שכל אחת מהן תעשה מאמץ שיווקי להבליט את היתרונות ולהציע חבילה אטרקטיבית של טיפול, שירות ומחיר".



בטווח הבינוני והארוך עשויה פרוטליקס לבדל עצמה בשוק הגושה ולהשיג יתרון שאינו נובע רק מעלות הייצור הנמוכה והסיכון האפסי לזיהום. אביעזר מגלה שהחברה מפתחת מתן אוראלי לאפליסו, שניתן כיום בעירוי, באופן זהה למולקולה המקורית. זאת בניגוד לגרסה האוראלית שג'נזיים מפתחת, שהיא מולקולה שונה מהמקורית, שפותחה בהנדסה גנטית של תאי שחלה של אוגר סיני.



תרופה אחת, או יותר?



פרוטליקס סיימה את פיתוח האפליסו, שמתמודדת בשוק שהגיע בשיאו ל-1.25 מיליארד דולר בשנה. החברה, שמתומחרת ב-838 מיליון דולר, פועלת בשוק זה באמצעות שותפות עם פייזר. לפי תנאי השותפות פרוטליקס זכאית ל-40% מהרווחים.



נראה כי התמחור הנוכחי של מניית פרוטליקס משקף את ההערכות שלפיהן האפליסו תתפוס נתח של 25% מהשוק עם מכירות של 350 מיליון דולר בשנה. מנגד, המחיר אינו מעניק ערך רב לטכנולוגיה של החברה ולסבירות גבוהה ליכולתה לפתח תרופות נוספות.



השאלה אם פרוטליקס היא חברה של יותר ממוצר אחד בלבד מרחפת סביבה כמעט מראשיתה. המענה לשאלה הוא ההבדל בין שווי שוק של כמה מאות מיליוני דולרים לחציית גבול מיליארד הדולרים. "ההנחה החד-משמעית שלנו היא שכן", אומר אביעזר.



פרוטליקס הציגה תוצאות טובות בשלב הראשון של ניסויים בבני אדם ב-105 prx, תרופה להגנה מגז עצבים והרעלה של חומרים זרחניים אורגניים שנמצאים בחומרי הדברה. להערכת פרוטליקס, פוטנציאל השוק לתרופה זו עשוי להגיע ל-700 מיליון דולר, ואולם לדברי אביעזר, המגעים עם הלקוח העיקרי של המוצר, משרד ההגנה האמריקאי, מתנהלים בקצב של משרד ממשלתי. הקצב עשוי להתגבר בעקבות הצגתם של נתוני החברה ביום עיון של המרכז למו"פ מתקדם בתעשיית הביומד שיקיים משרד הבריאות האמריקאי בשבוע הבא.



לדברי אביעזר, לחברה יש תרופות נוספות שייכנסו לניסויים קליניים ב-2011. היעד הקרוב ביותר הוא בתרופה לפאברי, שגם היא מטופלת באמצעות שתי תרופות בשוק בלבד.



פאברי היא מחלת אגירה גנטית תורשתית, שנובעת מפעילות חסרה של האנזים אלפא גלקטוזידאז. החיסרון באנזים גורם לפגיעה בפירוק של חומר שומני סוכרי (3-gl), ובכך מביא להצטברותו בתאי הגוף, בהם תאים שמצפים את החלל הפנימי של כלי הדם, ולפגיעה באספקת הדם לרקמות. כתוצאה מירידה ביכולת הגוף לסלק 3-gk ולירידה באספקת הדם, סובל החולה תחילה מתסמינים כמו כאבים עזים בקצות הגפיים וירידה ביכולתו לשאת בחום ובקור. בהמשך מידרדרת בריאותו של החולה, שכבר בגיל צעיר חש בתסמינים, עד לפגיעה בכליות ועלייה בסיכון למחלת לב ושבץ מוחי בגיל 30-50.



"בניגוד לאפליסו, שמחקה במדויק את התרופה המקורית סרזיים, התרופה שאנו מפתחים לפאברי היא משופרת. ערכנו כמה שינויים במולקולה ושיפרנו את הבטיחות והיעילות של התרופה ביחס למתחרות", אומר אביעזר. לדבריו, המולקולות הקיימות לטיפול בפאברי גורמות לתגובה של המערכת החיסונית ומצריכה טיפול מונע נגד אלרגיות לפני העירוי. בנוסף, הן אינן יעילות בסילוק החומר הנאגר באיברי המטרה, ולכן אינן מספקות פתרון מלא לסימפטומים של המחלה.



"מכיוון שהיעילות של התרופות הקיימות נמוכה, זה יהיה נכון לצאת עם תרופה משופרת", אומר אביעזר, ומעריך שהתרופה תצא לניסויים קליניים במחצית השנייה של 2011. פרוטליקס תציג ל-fda (בפגישה מקדימה להגשת הבקשה לבצע ניסויים בבני אדם) את התוצאות שהשיגה התרופה במודלים בעכבר שהונדס גנטית כך שיהיה לו חסר באנזים.



לפי הביטחון שמפגין אביעזר, נראה כי הוא סבור שיש בידיו תרופה טובה יותר משתי התרופות המחזיקות כיום שוק של 500 מיליון דולר בשנה - פברזיים של ג'נזיים וריפלגל (replagal) של שייר. לכן, יש לצפות שפרוטליקס תבקש מעמד של תרופת יתום, שיבטיח לה בלעדיות של שבע שנים בארה"ב ועשר שנים באירופה, ותנסה להגיע למבנה מוסכם מראש עם ה-fda, כולל מטרות הניסוי והפרמטרים שלפיהם תיבחן הצלחתו. מבנה זה מצמצם את האי ודאות בנוגע לאישור התרופה.



אביעזר מציין שפרוטליקס עובדת על פיתוח תרופות למחלות אגירה נוספות. אף שהחברה מעולם לא פירטה באילו מחלות מדובר, סביר כי אלה הן: מחלת פומפה, שפוגעת ב-8,000 איש ברחבי העולם ונובעת מפגיעת בפירוק גליקוגן, כתוצאה מפעילות חסרה של האנזים אסיד מלטאז. החיסרון גורם לחולשה וניוון של שרירי הגפיים ושרירי הנשימה וכן לזיהומים בדרכי הנשימה. התרופה השנייה מטפלת במחלת האנטר, שנגרמת מחוסר באנזים שמפרק סוכר מורכב המיוצר בגוף. הדבר גורם לקשיי נשימה, אובדן ראייה וכשלי תפקוד חמורים.



אטרקטיבית לרכישה



פרוטליקס עשויה להיתפש כחברה שמפתחת תיק תרופות למחלות תורשתיות ונדירות. תיק כזה יהיה אטרקטיבי לחברות פארמה גדולות ועשוי להפוך אותה ליעד לרכישה. עם זאת, אביעזר ספקן: "לא מדויק לומר שאנחנו ממוקדים רק במחלות אגירה. אנו מגדירים את ההזדמנות העסקית לפי גודל השוק וההגנה הפטנטית".



הוא גם מזכיר שפרוטליקס מפתחת במקביל גירסה משלה לתרופה enbrel, תרופה בהזרקה לטיפול בדלקת פרקים שגרונית. מכירותיה בעולם הסתכמו ב-7 מיליארד דולר ב-12 החודשים האחרונים וב-3.3 מיליארד דולר בארה"ב. החברה צפויה לקיים ברבעון הראשון של 2011 פגישה מקדימה עם ה-fda לפני הגשת הבקשה לניסויים קליניים.



באחרונה התחיל בנק וולס פארגו לסקר את מניית פרוטליקס בהמלצה לתשואת יתר ובמחיר יעד של 12-14 דולר. המחיר נקבע בעיקר על בסיס הערכתו שפרוטליקס ופייזר ינגסו בנתח של 23% מהשוק הגושה ופחות בשל הטכנולוגיה של פרוטליקס (procellex) לייצור חלבונים המשמשים כבסיס לתרופות.



"אני מבין שקשה לתמחר פלטפורמה טכנולוגית, אבל אתן לך כמה דוגמאות שבהן טכנולוגיות שימשו בסיס לעסקות של מיזוגים ורכישות. אחת היא הרכישה של חברת tkt על ידי שייר ביולי 2005 תמורת 1.6 מיליארד דולר, כשהיתה לה תרופה אחת בלבד, replagal לטיפול בפברי; והשנייה היא רכישתה הצפויה של הבעלות בחברת crucell על ידי חברת ג'ונסון אנד ג'ונסון לפי שווי של 2.8 מיליארד דולר.



"אני יכול להגיד שיש חברות תרופות גדולות שונאות סיכון שממתינות לאישור התרופה. להערכתנו, האישור ייתן את ההוכחה הסופית לערך של הטכנולוגיה לפיתוח תרופות נוספות. לכן, יש לכך ערך מעבר להיתר לשווק את התרופה".