ארוכה הדרך אל FDA

תהליך פיתוחה של תרופה חדשה הוא מסובך דיו, וחברה ששואפת לפעול בשוק הגדול בעולם נתקלת בחומות נוספות ומורכבות שמציבה בפניה רשות המזון והתרופות האמריקאית (FDA).



האישורים הרבים והתדירים שמקבלת חברת טבע מ-FDA עלולים להטעות. חברה שאינה גנרית צריכה, בנוסף לעלויות הפיתוח, גם סכומים ניכרים ואורך רוח רב כדי לעמוד בדרישות הקפדניות של FDA. לחברות הישראליות נוספו בשנתיים האחרונות גם המצב הביטחוני, שעורם קשיים רבים על התנהלותן מול FDA.



ממחקרים שנעשו בארה"ב עולה כי פיתוח של תרופה אתית מהותית אורך 15-10 שנה עד שהצרכן הסופי יכול לקבל אותה בעבור המרשם שבידו. העלות הממוצעת של פיתוח תרופה המכונה "בלוקבאסטר" בארה"ב - כלומר תרופה שמייצרת הכנסות שנתיות של מיליארדי דולרים - מסתכמת ב-850-800 מיליון דולר. ואולם לפני שהמשקיעים רצים לרכוש מניות של סטארט-אפים רפואיים, יש לזכור כי מולקולה אחת מכל 5,000 מולקולות שפותחו מניבה בסופו של תהליך ארוך את התרופה הסופית.



עו"ד אברהם סופר, שותף במשרד עורכי הדין ליפא מאיר, אומר כי העבודה מול FDA מצריכה מיומנות רבה ונעשית על ידי מחלקות מתמחות בארה"ב. לדבריו, במחלקות אלו עובדים יוצאי FDA, כך שלרמת ההיכרות שלהם עם המערכת והעוסקים בה יש משמעות רבה בקידום ההליכים ברשות התרופות.



האחראי על קשרי משקיעים בחברת קריקס, רון בנצור, אמר כי "כל ניסוי קליני מהותי נעשה עם גוף גדול שמתמחה בכך, שנקרא CRO". לדבריו, כאשר הניסוי מצריך גיוס של מאות חולים, חברות שאינן ענקיות פארמה פונות למתמחות האלו שמסייעות בידן בכך".



"הספר הכתום"



בשנים הראשונות עוסקת החברה בפיתוח המולקולה, ומגישה לרשם הפטנטים בקשה מקדמית לרישום המולקולה כפטנט. לאחר שנבדק ייחוד הפטנט, הוא נרשם למשך 20 שנה, שאת מרביתן "תבלה" המולקולה במעבדות הפיתוח של החברה. לאחר האישור של רשם הפטנטים נדרשת החברה להגיש בקשה רישום הפטנט ב-FDA.



כל הפטנטים שהתקבלו על ידי רשות התרופות נרשמים ב"ספר הכתום" של ה-FDA, שהופך בכך לגלוי ופתוח בפני הכל. "בכך מקבלת החברה אישור שההמצאה שלה נמצאת במסלול לאישורי תרופות של FDA", אומר סופר.



משנכנס הפטנט ל"ספר הכתום" מרבין בעבודה. במשך שנים מספר בוחנת החברה את מידת הרעילות של התרופה באמצעות ניסויים בבעלי חיים. הוכחת אי רעילות מאפשרת לחברה להתחיל ב"שלב 1", שמיועד לבדיקת הבטיחות שבשימוש בתרופה. שלב זה כולל בדיקות ב-100-20 אנשים ואורך שנה-שנתיים. "הוויאגרה, לדוגמה, המשמשת לטיפול באין אונות, התחילה כתרופה לכאבי ראש, אבל שינתה ייעוד בדרך. הנבחנים פשוט לקחו את התרופה הביתה", אמר סופר.



כדי להגיע לשוק האמריקאי, צריכות החברות להיענות לתנאים שלהם מורגלים בארה"ב. "האמריקאים מעדיפים כי הניסויים ייעשו אצלם", אומר סופר, "לא אחת קרה שחברות נאלצו לערוך את כל הרישומים שלהם מחדש לאחר ש-FDA החליט שהתיעוד, לדוגמה, לא עמד בציפיות".



הקשר בין האינתיפאדה ל-FDA



הצורך להיענות לדרישות המחמירות של FDA יוצר בעיות רבות בעבור חברות ישראליות. כחלק מהליכי הפיקוח, שולחת רשות התרופות בודקים מטעמה בשלבים מסוימים של מהלך פיתוח התרופה. עד לפני שנתיים ניתן היה לבצע חלק ניכר מהניסויים בישראל. ואולם בגלל האינתיפאדה קשה יותר למפקחים של FDA לבקר את מעבדות הפיתוח.



בנצור מקריקס אומר כי אי ההגעה של מפקחים מ-FDA עלול לפגוע בעיקר בחברות שיש להן מפעלי ייצור בישראל, ופחות בחברות המבצעות ניסויים קליניים. לדוגמה, חברות טבע ותרו מחזיקות מפעלים כאלו. "המפעל צריך לעבור ביקורת תקופתית אחת לשנה או שנתיים של FDA כדי לשמר את האישור של הרשות", אומר בנצור, "ואם הבקר לא יכול להגיע - האישור עלול להילקח מהמפעל". עד עתה, עדיין לא בוטל אף לא אישור אחד כתוצאה מאי הגעתם של הפקחים.



לדבריו, אם חברה מבצעת ניסויים קליניים בכמה מרכזים רפואיים שחלקם בישראל, FDA עלול לפסול את חלקם, מכיוון שמפקחיו לא יכלו להגיע לישראל עקב המצב הביטחוני. "בניסוי קליני המפקח לא חייב להגיע, אך ב-FDA דואגים בדרך כלל להגיע ולבדוק את מרבית האתרים", אומר בנצור. המשמעות של אי הגעתם של מפקחים היא עלויות גבוהות יותר, והצורך לבצע חלקים נרחבים יותר של הניסוי בחו"ל.



ב"שלב השני" צריכה החברה לעמול על גיוס 1,000-500 חולים, שמסכימים לעשות שימוש בתרופה הניסיונית. בשלב הזה נקבעת היעילות של התרופה בטיפול במחלה, בנוסף לבדיקה של תופעות לוואי. "הליך זה אורך שנה וחצי-שנתיים", אומר סופר.



"השלב השלישי" והמהותי ביותר נועד לבחון את האפקטיוויות של התרופה על מערכת גדולה, ומצריך גיוס של 5,000-1,000 חולים. בנוסף, נבחנת ההשפעה של השימוש בתרופה לאורך זמן, בתהליך שיכול להימשך עד שלוש שנים. "בסופו של דבר מגישה החברה בקשה להכרה בתרופה חדשה", אומר סופר, "FDA בוחן את התיעוד של השלבים, ומשוחח עם רופאים וחולים בתהליך שאורך כשנה". לדבריו, גם לאחר אישור התרופה ושיווקה מבצע ה-FDA בחינה של ההשפעות שלה. "הבדיקה המעמיקה של FDA מהווה לקח מאמצעי המניעה טלמויד, שהיה נפוץ בשנות ה-60 והביא להולדתם של ילדים חסרי גפיים", אמר סופר.



על אף ריבוי הדרישות המחמירות, יש אפשרות לקצר תהליכים עם FDA. במקרים של תרופות בעלות חשיבות גבוהה, מוכנים ב-FDA להתחשב בחברות קטנות שהאמצעים שבידיהן אינם מאפשרים להן לעמוד בתהליך המפרך המלא. כך לדוגמה, קיבלה חברת קריקס אישור לנוהל מזורז בניסויים בתרופת KRX-101, המיועדת לטיפול בסיבוכי כליות הנגרמים בגין מחלת סוכרת. הנוהל המזורז יאפשר לקריקס לקצר את זמן הניסוי ביותר ממחצית, ויצריך הוצאה כספית נמוכה יותר.



המקרה הגנרי



החברות הגנריות משווקות תרופות שתוקפו של הפטנט שבבסיסן פג, ולכן התנהלותן מול ה-FDA מהירה יותר. ב-94' התקבל חוק שאיפשר לחברה האתית להגיש תביעה נגד החברה הגנרית בגין הפרת פטנט, ולקבל השהיה מיידית של 30 חודשים. במהלך פרק זמן זה דן בית המשפט בתביעה, והחברה הגנרית יכלה לשווק את התרופה רק אם פסק בית המ